Kenapa saya mengalami keguguran berulang?

Pemeriksaan dan pengelolaan pasangan dengan keguguran berulang

Keguguran berulang didefinisikan sebagai kehilangan kehamilan tiga kali atau lebih. Keguguran berulang merupakan kondisi yang kompleks dan dapat disebabkan oleh banyak hal, mungkin dalam satu kasus dapat dikarenakan oleh satu atau lebih hal penyebab yang mendasarinya.

 

Latar belakang
Keguguran berulang adalah sebeuah masalah sulit yang terjadi pada 1% dari semua wanita.1 Insidennya akan lebih besar lagi yaitu 10–15% pada wanita yang telah mengalami keguguran sebelumnya, dan secara teoretikal risiko dari kehilangan tiga atau lebih dari kehamilan yang berurutan adalah 0.34%.3 Menurut Hence, wanita dengan kehilangan kehamilan berulang biasanya diketahui mempunyai penyebab yang mendasarinya.
Umur maternal dan jumlah keguguran sebelumnya merupakan dua faktor risiko independen terhadap terjadinya keguguran selanjutnya.2,4 Semakin tua umur ibu berpengaruh terhadap fungsi ovarium, dimana sel telur yang berkualitas akan semakin sedikit, yang berakibat abnormalitas kromosom hasil konsepsi yang selanjutnya akan sulit berkembang.

Pemeriksaan dan terapi

Faktor Genetika
“Semua pasangan dengan riwayat keguguran berulang seharusnya diperiksa kariotipe-nya. Apabila dijumpai abnormalitas kariotipe si orang tua sebaiknya dirujuk kepada ahli genetika.”

Pada 3–5% pasangan dengan keguguran berulang, salah satu dari pasangan mempunyai anomali keseimbangan struktur kromosom. Tipe abnormalitas kromosom yang paling sering terjadi adalah keseimbangan yang berlawanan atau Robertsonian translocations.5,6 Konseling genetika diberikan kepada pasangan itu atas prognosis dari kehamilan di masa yang akan datang. Pemeriksaan kromosom keluarga, konseling dan diagnosis prenatal yang adekuat menunjukkan terdapat 5–10% kemungkinan bahwa kehamilan selanjutnya akan mengalami translokasi tank seimbang. Akhir – akhir ini, diagnosis genetika pre-implantasi dilakukan untuk mencari pilihan terapi terhadap karier translokasi.7,8 Akan tetapi prosedur tehnis dan pengalaman masih sangat terbatas. Sejak ditemukan tehnik in vitro fertilisation (IVF) untuk memproduksi embrio, pasangan yang subur sebaiknya diperingatkan akan rendahnya angka implantasi dan kelahiran hidup per siklus IVF. Selanjutnya harus disampaikan bahwa mereka mempunyai kesempatan 40–50% untuk mendapatkan kelahiran bayi sehat dengan kehamilan tanpa terapi dengan konsepsi alamiah.9
Evidence level IV

“Semua pasangan dengan riwayat keguguran berulang seharusnya diperiksa analisis sitogenetika dari hasil konsepsi pada kehamilan selanjutnya apabila juga gugur.”

Keguguran berulang mungkin juga disebabkan oleh abnormalitas embrio yang mana tidak bisa bertahan hidup oleh karena abnormalitas kromosom atau malformasi strukturnya. Dengan meningkatnya jumlah keguguran, prevalensi penyebab abnormalitas kromosom akan berkurang10 dan kemungkinan penyebab dari faktor maternal yang akan meningkat.11 Jika terjadi abnormalitas kariotipe pada sebuah keguguran maka itu merupakan prognosis yang lebih baik untuk kehamilan selanjutnya.10,12  Test sitogenetika saat ini masih mahal dan mungkin hanya dilakukan pada pasien yang diberi terapi pada sebuah penelitian. Untuk mereka, kariotiping produk konsepsi memberikan informasi yang berguna untuk konseling dan pengelolaan dimasa depan.6,13
Evidence level IV

Faktor Anatomi
Sebenarnya sangat sulit untuk mengetahui mengapa kelainan rahim kongenital menyebabkan keguguran berulang. Prevalensi dan implikasi reproduksi dari kelainan kongenital di dalam populasi umum belum diketahui secara pasti. Dilaporkan prevalensi kelainan rahim pada populasi keguguran berulang berkisar antara 1.8% – 37.6%.14 Prevalensi malformasi uteri nampaknya lebih tinggi pada wanita dengan kehilangan kehamilan lambat dibandingkan keguguran pada awal kehamilan.15 Sebuah penelitian retrospektif baru – baru ini yang mengamati performa reproduksi pada pasien – pasien dengan kelainan rahim yang tidak dikoreksi mendapatkan bahwa wanita – wanita ini mempunyai angka keguguran dan persalinan prematur yang tinggi, sedangkan angka persalinan aterm/genap bulan hanya 50%.14 Operasi membuka rahim dihubungkan dengan infertilitas pasca operasi dan juga menimbulkan risiko ruptur uteri pada kehamilan nantinya oleh karena scar luka operasi.16 Komplikasi tersebut dapat ditekan dengan operasi secara histeroskopi.14,17 tetapi saat ini belum ada uji terandomisasi yang meneliti keuntungan operasi koreksi kelainan rahim terhadap kehamilan berikutnya.
Pemakaian hysterosalpingography secara rutin sebagai tes skrining terhadap anomali rahim pada wanita dengan kehilangan kehamilan berulang masih dipertanyakan. Hal tersebut dikarenakan ketidaknyamanan pasien, risiko infeksi organ pelvis, dan paparan radiasinya, serta histersalpingografi tidak lebih sensitif dibandingkan dengan cara non invasif memakai ultrasonografi (USG) 2-dimensi daerah pelvis untuk memeriksa cavum uteri dengan atau tanpa Sonohysterography,6,18 apabila dikerjakan oleh tenaga ahli dengan skill dan pengalaman yang cukup.
Nilai diagnostik dari USG 3-dimensi terus dikembangkan dan tampak menjanjikan. 19,2° sejak USG 3-dimensi dapat memberikan diagnosis maupun menggambarkan jenis malformasi rahim maka penggunaannya mulai menyingkirkan kebutuhan akan histeroskopi dan laparoskopi diagnostik.
“Semua wanita dengan keguguran berulang sebaiknya diperiksa anatomi dan morfologi uterus dengan USG daerah pelvis.”

 

Kelemahan leher rahim/serviks inkompeten
“Cervical cerclage berhubungan dengan bahaya potensial terkait operasinya dan risiko merangsang kontraksi rahim, oleh karenanya sebaiknya hanya dilakukan pada wanita apabila benar – benar memberikan keuntungan.”

Serviks inkompeten seringkali over-diagnosis sebagai penyebab kehilangan kehamilan pada mid-trimester. Saat ini belum ada tes obyektif yang dapat mengidentifikasi serviks inkompeten pada wanita yang tidak hamil secara memuaskan. Diagnosis selalu didasarkan riwayat kehilangan kehamilan lambat, yang didahului dengan ketuban pecah dini atau pembukaan serviks tanpa rasa nyeri.  Pemeriksaan serviks dengan USG transvaginal selama kehamilan dapat berguna untuk meprediksi persalinan prematur pada kebanyakan kasus yang dicurigai serviks inkompeten.21
Evidence level Ib

Transabdominal cerclage dianjurkan sebagai pengelolaan kehilangan kehamilan trimester kedua dan pencegahan persalinan prematur dini pada wanita – wanita dengan kegagalan pemasangan sirklase trasvaginal sebelumnya, dan/atau serviks yang sangat pendek atau berparut. Sebuah systematic review27 terakhir membandingkan sirklase abdominal dengan vaginal pada wanita dengan kegagalan pemasangan sirklase vaginal pada kehamilan sebelumnya. Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa abdominal cerclage berhubungan dengan risiko kematian perinatal atau persalinan sebelum 24 minggu yang lebih rendah, akan tetapi juga berkaitan dengan risiko komplikasi operasi serius yg lebih tinggi.

 

Faktor Endokrin
“Skrining diabetes dan penyakit tyroid secara rutin dengan pemeriksaan TTGO dan tes fungsi tyroid pada keguguran berulang tanpa gejala tidaklah informatif.”
Gangguan endokrin sistemik pada maternal seperti diabetes mellitus dan penyakit thyroid dihubungkan dengan kehilangan kehamilan. Wanita dengan kadar HbA1c yang tinggi pada trimester pertama berisiko keguguran dan kelainan janin.28 Akan tetapi DM yg terkontrol dengan baik bukan merupakan risiko keguguran berulang, begtu pula dengan disfungsi tyroid yang terobati.29,3° Prevalensi DM dan disfungsi tyroid pada wanita yang mengalami keguguran berulang adalah sama dengan perkiraan pada populasi umum.6,31,32

“Masih sedikit bukti yang meneliti efek suplemen progesteron pada sebuah kehamilan untuk mencegah keguguran.”

Sebuah kajian tentang angka kehamilan yang mengikuti terapi hormon atas indikasi defek fase luteal menyimpulkan bahwa keuntungannya belum pasti.33 Hanya ada meta-analysis yang mengamati tunjangan progesteron untuk kehamilan dengan keguguran berulang yang mendapatkan progesteron mempunyai efek yang bermanfaat.34
Evidence level Ia

“Masih sedikit bukti yangmendukung perlunya pemeriksaan human chorionic gonadotrophin(hCG) pada kehamilan untuk mencagah keguguran berulang”
Sebuah sebuah multi-centre placebo controlled study tentang suplemen hCG pada kehamilan muda gagal menunjukkan keuntungan pada keluaran persalinan.35 Akan tetapi sebuah controlled study menyebutkan bahwa keuntungan hCG pada subgroup kecil (n = 23) dari pasien dengan keguguran berulang dan oligomenorea.36
Evidence level Ib

“Supresi pre kehamilan dengan luteinising hormone (LH) dosis tinggi pada wanita ovulasi dengan keguguran berulang dan polikistik ovarii dimana terjadi hipersekresi LH, tidak meningkatkan angka kelahiran hidup”
Polycystic ovarian syndrome (PCOS) dihubung-hubungkan dengan keguguran. Hipersekresi LH, paling  sering terjadi pada PCOS, dilaporkan sebagai faktor risiko berhentinya kehamilan muda.
Evidence level Ib

“Ovarium polikistik itu sendiri tidak dpt dijadikan prediksi meningkatnya risiko kehilangan kehamilan berikutnya pada wanita berovulasi dengan riwayat keguguran berulang yang mendapat kehamilan secara alami”
Morfologi ovarium polikistik merupakan gambaran klasik dari PCOS. Prevalensi ovarium polikistik yg diidentifikasi dengan kriteria secara pemeriksaan USG, secara signifikan lebih tinggi pada wanita dengan keguguran berulang (41%) jika dibandingkan pada populasi umum (22%).38 akan tetapi meskipun prevalensinya tinggi, ovarium polikistik itu sendiri tidak dapat dijadikan prediksi meningkatnya kehilangan kehamilan nantinya pada wanita dengan riwayat keguguran berulang yang mendapatkan kehamilan secara alami.38
Evidence level III

Riwayat sub-fertilitas (konsepsi tertunda lebih dari 12 bulan) terjadi pada 25–30% wanita dengan riwayat keguguran berulang. Hal itu lebih sering disebabkan gangguan ovulasi dan memberikan prognosis buruk untuk keluaran kehamilan nantinya.6 Penigkatan kadar follicle-stimulating hormone (FSH) secara persisten ditemukan pada sejumlah kecil wanita tersebut dan seharusnya segera dilakukan peneriksaan lanjutan dan konseling akan kemungkinan kegagalan ovarium prematur. 6

“Saat ini masih kurang bukti yg menunjukkan efek hiperprolaktinemia sebagai risiko keguguran berulang”
Hyperprolactinaemia sebagai faktor risiko keguguran berulang masih menjadi perdebatan dan bukti – bukti masih saling bertentangan.31,32 Sebuah RCT39 melibatkan 64 wanita dengan riwayat keguguran berulang 2 kali atau lebih dan hyperprolactinaemia tidak berhubungan dengan abnormalitas ovarium dan endokrin seperti yang telah dilaporkan bahwa prosentase keberhasilan kehamilan secara signifikan lebih tinggi pada kelompok yang diterapi dengan bromocriptine (85.7%) dibandingkan dengan tanpa terapi (52.4%). Akan tetapi studi ini dikritik berkaitan dengan definisi hyperprolactinaemia dan keguguran berulang itu sendiri.40
Evidence level Ib

 

Faktor imun

Antithyroid antibodies
“Skrining rutin antibodi tyroid pada wanita dengan keguguran berulang tidak direkomendasikan”
Sebuah case–control study41 menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang tidak lebih mempunyai antibodi tyroid dibandingkan kontrol yang subur. Sebuah prospective study42 menunjukkan antibodi tyroid ada pada wanita euthyroid dengan riwayat keguguran berulang tidak mempengaruhi keluaran kehamilan berikutnya.
Evidence level III

Antiphospholipid syndrome (APS)
Antiphospholipid syndrome (APS) primer mengarah kepada hubungan antara antiphospholipid antibodies (aPL) dan keluaran kehamilan yang buruk atau trombosis vaskular.43 Keluaran kehamilan yg buruk meliputi (a) tiga atau lebih keguguran berulang sebelum 10 minggu kehamilan, (b) satu atau lebih kematian janin dengan morfologi normal setelah 10 minggu, dan (c) satu atau lebih kelahiran prematur sebelum 34 minggu yang disebabkan pre-eclampsia, eclampsia dan insufisiensi placenta. Ketika APS muncul pada keadaan inflamasi kronik, seperti systemic lupus erythematosus, hal ini merujuk pada APS sekunder.
Mekanisme aPL menyebabkan morbiditas kehamilan meliputi penghambatan fungsi trofoblas dan diferensiasinya44–47 dan, pada kehamilan lanjut, trombosis dari vaskular uteroplasenter.48–50
“Untuk mendignosis APS diharuskan agar pasien menunjukkan dua kali tes hasil positif setidaknya selang 8 minggu untuk masing – masing lupus anticoagulant atau anticardiolipin (aCL) antibodies dari kelas IgG dan/atau IgM denga titer menengah atau tinggi”

Dalam mendeteksi antikoagulan lupus, tes dilute Russell’s viper venom time (dRVVT) lebih sensitif dan spesifik dibandingkan tes activated partial thromboplastin time (aPTT) atau tes kaolin clotting time (KCL).51 Antibodi anticardiolipin dideteksi menggunakan standar enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Deteksi aPL harus memperhatikan variasi inter-laboratorium.52 Ini dikarenakan fluktuasi temporal titer aPL pada individual pasien, yang dapat sementara positif dengan adanya infeksi, pengumpulan sampel dan preparasi suboptimal dan kurangnya standarisasi tes laboratorium.
Antibodi antiphospholipid muncul pada 15% wanita dengan keguguran berulang.51 Sebagai perbandingan, prevalensi aPL pada wanita dengan riwayat obstetrik risiko rendah adalah kurang dari 2%.53,54 Pada wanita dengan keguguran berulang yang berhubungan dengan aPL, angka kelahiran hidup pada kehamilan tanpa intervensi farmakologi lebih rendah dari 10%.55

“Saat ini tidak ada bukti yang dapat dipertanggungjawabkan bahwa steroid meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan riwayata keguguran berulang yang berkaitan dengan aPL jika dibandingkan dengan terapi lainnya; mungkin penggunaan steroid malah menimbulkan morbiditas maternal dan janin”
Dua RCT kecil melaporkan bahwa terapi wanita yang mengalami keguguran berulang terkait aPL dengan steroid selama kehamilan tidak meningkatkan angka kelahiran hidup dibandingkan pemberian aspirin atau aspirin + heparin. Steroid dihubungkan dengan morbiditas maternal dan janin.56,57
Evidence level Ib

“Wanita dengan riwayat keguguran berulang dan aPL, angka kelahiran hidup pada masa depan secara signifikan meningkat dengan pemberian terapi kombinasi aspirin + heparin”
Sebuah randomised controlled trial58 menunjukkan bahwa angka kelahiran hidup pada wanita dengan riwayat abortus berulang terkait aPL yang diterapi dengan aspirin dosis rendah hanya 40% dan ini meningkat secara signifikan menjadi 70% ketika dikombinasi dengan heparin dosis rendah.
Sebuah meta-analysis59 dari 2 RCT menyimpulkan bahwa pada wanita dengan riwayat abortus berulang terkait aPL, terapi dengan heparin dosis rendah plus aspirin dosis rendah secara signifikan mengurangi kehilangan kehamilan 54% ketika dibandingkan dengan pemberian aspirin saja. Akan tetapi uji ini tidak meniadakan efek plasebo dari pemberian heparin.
Meta-analysis yang sama59 meneliti pemberian aspirin saja dibandingkan dengan plasebo atau supportive care dan tidak menjumpai keuntungan yg signifikan (tiga uji).
Sebuah RCT baru – baru ini60 melaporkan angka keberhasilan yg tinggi dari pemberian aspirin saja da  tidak ada manfaat yg signifikan pada angka kelahiran hidup dengan penambahan heparin. Akan tetpi studi ini mengikutkan wanita dengan titer aPL rendah, kebanyakan dirandomisasi sampai umur 12 minggu yang mana merupakan waktu dimana keguguran terkait aPL biasanya terjadi.

“Kehamilan terkait aPL yang diterapi dengan aspirin dan heparin meninggalkan risiko tinggi terjadi komplikasi pada kesseluruhan trimester”

Walaupun pemberian aspirin plus heparin secara substansi meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita dengan abortus berulang terkait aPL, kehamilan ini mempunyai risiko terjadi komplikasi yang tinggi pada setiap trimester meliputi berulangnya keguguran, pre-eclampsia, fetal growth restriction dan kelahiran preterm,58,61,62  sehingga membutuhkan pengawasan antenatal secara teliti.
Osteopenia dan fraktur tulang vertebraadalah komplikasi mayor dari pemberian terapi heparin jangka panjang. Dua studi prospektif63,64 menunjukkan bahwa kehilangan densitas mineral tulang pada spina lumbalis berhubungan dengan pemberian terapi heparin jangka panjang adalah sama dengan yang terjadi pada selama kehamilan fisiologis.

Alloimmune factors
“Imunoterapi, meliputi imunisasi sel paternal, donor lekosit pihak ketiga, membran trofoblas dan immunoglobulin intravena (IVIG), pada wanita dengan keguguran berulang tak terjelaskan tidak meningkatkan angka kelahiran hidup”
Tidak ada bukti yang jelas yang mendukung hipotesis bahwa inkompatibilitas HLA antara pasangan, tidak adanya antibodi leucocytotoxic maternal atau tidak adanya antibodi blocking maternal yang berhubungan dengan kehilangan kehamilan berulang. Pemberian imunitas endometrial pada abortus berulang saat ini masih diteliti.

 

Infeksi

“Skrining TORCH (toxoplasmosis, other [congenital syphilis and viruses], rubella, cytomegalo¬virus and herpes simplex virus) tidaklah banyak membantu pada kejadian abortus berulang”

Pada kejadian infeksi berat yg menimbulkan bakteremia dan viremiadapat menyebabkan keguguran sporadik. Mekanisme infeksi menyebabkan keguguran berulang belumlah jelas. Agen infeksi untuk menjadi penyebab keguguran berulang harus mampu menetap pada traktus genital dan menghindari deteksi atau tidak menimbuulkan gejala yang mengganggu wanita. Toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, herpes dan listeria tidak memenuhi kriteria tersebutdan skrining TORCH secara rutin sebaiknya ditinggalkan.70,71

“Skrining dan terapi bakterial vaginosis pada kehamilan muda pada wanita dengan risiko tinggi dan riwayat kehilangan kehamilan sebelumnya pada trimester kedua atau kelahiran preterm spontan mungkin dapat mengurangi risiko angka berulangnya abortus dan kelahiran preterm”

Adanya bakterial vaginosis pada trimester pertama dilaporkan menjadi risiko berhentinya kehamilan pada trimester kedua dan persalinan preterm72 tetapi bukti yang menunjukkan hubungan dengan keguguran pada trimester pertama tidaklah konsisten.73,74 Sebuah systematic review75 dari 5 RCT dan selanjutnya 3 uji randomised placebo-controlled76–78 menunjukkan bahwa tidak ada manfaat dari skrining dan terapi rutin semua wanita dengan bakterial vaginosis untuk mencegah persalinan preterm. Akan tetapi the Cochrane review75 menunjukkan bahwa untuk wanita dengan riwayat persalinan preterm sebelumnya, deteksi dan terapi bakterial vaginosis secara dini pada kehamilan  dapat mencegah persalinan preterm berikutnya.

 

Inherited thrombophilic defects/defek trombofilik yang diturunkan
Inherited thrombophilic defects, meliputi resisten protein C teraktivasi (kebanyakan disebabkan mutasi gen faktor V Leiden), defisiensi C/S dan antithrombin III, hyperhomocysteinaemia dan mutasi gen prothrombin, merupakan penyebab trombosis sistemik.
Studi retrospektif79 menunjukkan hubungan antara defek trombofilik yg diturunkan dengan kehilangan kehamilan dan komplikasi kehamilan lanjut, dengan dugaan mekanisme trombosis dari sirkulasi uteroplasenter. Akan tetapi data preospektif tidak mencukupi. Sebuah styudi kecil80 menemukan bahwa six hereditary thrombophilias tidak mempunyai efek pada angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran berulang. Kebalikannya, sebuah studi preopektif lainnya81 menunjukkan bahwa wanita dengan keguguran berulang yang mengalami mutasi factor V Leiden (FVL) secara signifikan meningkatkan risiko keguguran, dibandingkan dengan genotipe factor V normal. Akan tetapi, karier mutasi FVL tidak menghindari kelahiran aterm tanpa komplikasi.
Efektifitas tromboprofilaksis selama kehamilan pada wanita dengan keguguran berulang sebelumnya yang mempunyai defek trombofilik diturunkan, tetapi dengan  asimptomatik belum diteliti dengan RCT prospektif. Tiga studi tanpa kontrol82–84 mengatakan terapi heparin dapat meningkatkan angka kelahiran hidup pada wanita – wanita tersebut.

 

Unexplained recurrent miscarriage/Keguguran berulang tak terjelaskan

“Wanita dengan keguguran berulang tak terjelaskan mempunyai prognosis yang bagus untuk kehamilan berikutnya walaupun tanpa intervensi farmakologi jika diberikan perawatan suportif saja pada unit perawatan kehamilan muda berdedikasi”

Proporsi kasus keguguran berulang yang signifikan masihlah tak terjelaskan penyebabnya, meskipun telah dilakukan pemeriksaan secara menyeluruh. Wanita ini dapat diyakinkan bahwa prognosis keberhasilan kehamilan berikutnya dengan perawatan suportif mencapai 75%.86,87 Akan tetapi, prognosis menjadi lebih jelek dengan meningkatnya umur maternal dan jumlah dari keguguran sebelumnya. Harga dukungan psikologi untuk meningkatkan keberhasilan kehamilan belum diuji dengan randomised controlled trial. Akan tetapi data dari beberapa studi non-randomised86–88 menunjukkan bahwa kehadiran di sebuah dedicated early pregnancy clinic memberikan manfaat besar, walaupun mekanisme itu tidaklah diketahui. Data ini menganggap bahwa terapi empiris untuk wanita dengan riwayat kehilangan kehamilan berulang adalah tidak perlu dan sebaiknya dihindari. Lebih jauh lagi, evaluasi klinis terapi di masa yang akan datang untuk kehilangan kehamilan berulang sebaiknya hanya dilakukan dalam konteks uji terandomisasi yang sesuai dan benar dengan menyingkirkan faktor penyimpangan kromosom janin.

References

1. Stirrat GM. Recurrent miscarriage. Lancet 1990;336:673–5.
2. Regan L, Braude PR, Trembath PL. Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion. BMJ 19 89;299:541–5.
3. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion. In: Beard RW, Sharp F, editors. Early Pregnancy Loss: Mechanisms and Treatment. London: RCOG Press;1988. p. 9–17.
4. Nybo Anderson AM, Wohlfahrt J, Christens P, Olsen J, Melbye M. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study. BMJ 2000;320:1708–12.
5. de Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing repeated pregnancy losses. Hum Reprod 1990;5:519–28.
6. Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Hum Reprod 1994;9:1328–32.
7. Ogilvie CM, Braude P, Scriven PN. Successful pregnancy outcomes after preimplantation genetic diagnosis (PGD) for carriers of chromosome translocations. Hum Fertil (Camb) 2001;4:168–71.
8. Scriven PN, Flinter FA, Braude PR, Ogilvie CM. Robertsonian translocations: reproductive risks and indications for preimplantation genetic diagnosis. Hum Reprod 2001;16:2267–73.
9. Regan L, Rai R, Backos M, El Gaddal S. Recurrent miscarriage and parental karyotype abnormalities: prevalence and future pregnancy outcome. Hum Reprod 2001;16:177–8.
10. Ogasawara M, Aoki K, Okada S, Suzumori K. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. Fertil Steril 2000;73 :300–4.
11. Christiansen OB. A fresh look at the causes and treatments of recurrent miscarriage, especially its immunological aspects. Hum Reprod Update 1996;2:271–93.
12. Carp H, Toder V, Aviram A, Daniely M, Mashiach S, Barkai G. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. Fertil Steril 2001;75:678–82.
13. Rai R, Clifford K, Regan L. The modern preventative treatment of recurrent miscarriage. Br J Obstet Gynaecol 1996;103 :106–10.
14. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Hum Reprod Update 2001;7:161–74.
15. Acien P. Incidence of Müllerian defects in fertile and infertile women. Hum Reprod 1 997;12: 1372–6.
16. Jacobsen LJ, DeCherney A. Results of conventional and hysteroscopic surgery. Hum Reprod 1997;12:1376–81.
17. Homer HA, Li TC, Cooke ID. The septate uterus: a review of management and reproductive outcome. Fertil Steril 2000;73 :1–14.
18. Soares SR, Barbosa dos Reis MM, Camargos AF. Diagnostic accuracy of sonohysterography, transvaginal sonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity diseases. Fertil Steril 2000;73:406–11.
19. Jurkovic D, Geipel A, Gruboeck K, Jauniaux E, Natucci M, Campbell S. Three-dimensional ultrasound for the assessment of uterine anatomy and detection of congenital anomalies: a comparison with hysterosalpingography and two-dimensional sonography. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:233–7.
20. Raga F, Bonilla-Musoles F, Blanes J, Osborne NG. Congenital Müllerian anomalies: diagnostic accuracy of three-dimensional ultrasound. Fertil Steril 1996;65 :523–8.
21. Owen J, Yost N, Berghella V, Thom E, Swain M, Dildy GA III, et al. National Institute of Child Health and Human Development, Maternal-Fetal Medicine Units Network. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA 2001;286:1340–8.
22. Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, Bekedam DJ, Hummel P. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial (CIPRACT): study design and preliminary results. Am J Obstet Gynecol 2000;183:823–9.
23. Rust OA, Atlas RO, Jones KJ, Benham BN, Balducci J. A randomized trial of cerclage versus no cerclage among patients with ultrasonographically detected second-trimester preterm dilatation of the internal os. Am J Obstet Gynecol 2000;183:830–5.
24. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:516–23.
25. Gibb DM, Salaria DA. Transabdominal cervicoisthmic cerclage in the management of recurrent second trimester miscarriage and preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:802–6.
26. Anthony GS, Walker RG, Cameron AD, Price JL, Walker JJ, Calder AA. Transabdominal cervico-isthmic cerclage in the management of cervical incompetence. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;72:127–30.
27. Zaveri V, Aghajafari F, Amankwah K, Hannah M. Abdominal versus vaginal cerclage after a failed transvaginal cerclage: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2002;187:868–72.
28. Hanson U, Persson B, Thunell S. Relationship between haemoglobin A1C in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and fetal malformation in Sweden. Diabetologia 1990;33:100–4.
29. Mills JL, Simpson JL, Driscoll SG, Jovanovic-Peterson L, Van Allen M, Aarons JH, et al. Incidence of spontaneous abortion among normal women and insulin-dependent diabetic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Engl J Med 1988;3 19:1617–23.
30. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid. 2002;12:63–8.
31. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod 1999;14:18–20.
32. Li TC, Spuijbroek MD, Tuckerman E, Anstie B, Loxley M, Laird S. Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG 2000;107: 1471–9.
33. Karamardian LM, Grimes DA. Luteal phase deficiency: effect of treatment on pregnancy rates. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1391–8.
34. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:275–80.
35. Harrison RF. Human chorionic gonadotrophin (hCG) in the management of recurrent abortion; results of a multi-centre placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;47:175–9.
36. Quenby S, Farquharson RG. Human chorionic gonadotropin supplementation in recurring pregnancy loss: a controlled trial. Fertil Steril 1994;62:708–10.
37. Clifford K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L. Does suppressing luteinising hormone secretion reduce the miscarriage rate? Results of a randomised controlled trial. BMJ 1996;312:1508–11.
38. Rai R, Backos M, Rushworth F, Regan L. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage: a reappraisal. Hum Reprod 2000;15:612–15.
39. Hirahara F, Andoh N, Sawai K, Hirabuki T, Uemura T, Minaguchi H. Hyperprolactinemic recurrent miscarriage and results of randomized bromocriptine treatment trials. Fertil Steril 1998;70:246–52.
40. Dlugi AM. Hyperprolactinemic recurrent spontaneous pregnancy loss: a true clinical entity or a spurious finding? Fertil Steril 1998;70:253–5.
41. Esplin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J Obstet Gynecol 1998;179:1583–6.
42. Rushworth FH, Backos M, Rai R, Chilcott IT, Baxter N, Regan L. Prospective pregnancy outcome in untreated recurrent miscarriers with thyroid autoantibodies. Hum Reprod 2000;15:1637–9.
43. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309–11.
44. Lyden TW, Vogt E, Ng AK, Johnson PM, Rote NS. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. J Reprod Immunol 1992;22:1–14.
45. Di Simon N, De Carolis S, Lanzone A, Ronsisvalle E, Giannice R, Caruso A. In vitro effect of antiphospholipid antibody-containing sera on basal and gonadotrophin releasing hormone-dependent human chorionic gonadotrophin release by cultured trophoblast cells. Placenta 1995;16:75–83.
46. Sthoeger ZM, Mozes E, Tartakovsky B. Anti-cardiolipin antibodies induce pregnancy failure by impairing embryonic implantation. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:6464–7.
47. Katsuragawa H, Kanzaki H, Inoue T, Hirano T, Mori T, Rote NS. Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human trophoblastic hormone production and invasion. Biol Reprod 1997;56:50–8.
48. De Wolf F, Carreras LO, Moerman P, Vermylen J, Van Assche A, Renaer M. Decidual vasculopathy and extensive placental infarction in a patient with repeated thromboembolic accidents, recurrent fetal loss, and a lupus anticoagulant. Am J Obstet Gynecol 1982;142:829–34.
49. Out HJ, Kooijman CD, Bruinse HW, Derksen RH. Histopathological findings in placentae from patients with intra-uterine fetal death and anti-phospholipid antibodies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1991;41:179–86.
50. Peaceman AM, Rehnberg KA. The effect of immunoglobulin G fractions from patients with lupus anticoagulant on placental prostacyclin and thromboxan production. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1403–6.
51. Rai RS, Regan L, Clifford K, Pickering W, Dave M, Mackie I, et al. Antiphospholipid antibodies and beta 2-glycoprotein-I in 500 women with recurrent miscarriage: results of a comprehensive screening approach. Hum Reprod 1995;10:2001–5.
52. Robert JM, Macara LM, Chalmers EA, Smith GC. Inter-assay variation in antiphospholipid antibody testing. BJOG 2002;109:348–9.
53. Lockwood CJ, Romero R, Feinberg RF, Clyne LP, Coster B, Hobbins JC. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in a general obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1989;161:369–73.
54. Pattison NS, Chamley LW, McKay EJ, Liggins GC, Butler WS. Antiphospholipid antibodies in pregnancy: prevalence and clinical association. Br J Obstet Gynaecol 1993;100:909–13.
55. Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 1995;10:3301–4.
56. Cowchock FS, Reece EA, Balaban D, Branch DW, Plouffe L. Repeated fetal losses associated with antiphospholipid antibodies: a collaborative randomized trial comparing prednisone with low-dose heparin treatment. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1318–23.
57. Silver RK, MacGregor SN, Sholl JS, Hobart JM, Neerhof MG, Ragin A. Comparative trial of prednisone plus aspirin versus aspirin alone in the treatment of anticardiolipin antibody-positive obstetric patients. Am J Obstet Gynecol 1993;169:1411–17.
58. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997;314:253–7.
59. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002;99: 135–44.
60. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol. 2002;100:408–13.
61. Backos M, Rai R, Baxter N, Chilcott IT, Cohen H, Regan L. Pregnancy complications in women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies treated with low-dose aspirin and heparin. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:102–7.
62. Branch DW, Silver RM, Blackwell JL, Reading JC, Scott JR. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. Obstet Gynecol 1992;80:614–20.
63. Shefras J, Farquharson RG. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;65:171–4.
64. Backos M, Rai R, Thomas E, Murphy M, Dore C, Regan L. Bone density changes in pregnant women treated with heparin: a prospective, longitudinal study. Hum Reprod 1999;14:2876–80.
65. Johnson PM, Christmas SE, Vince GS. Immunological aspects of implantation and implantation failure. Hum Reprod 1 999;14:26–36.
66. King A. Uterine leukocytes and decidualization. Hum Reprod Update 2000;6:28–36.
67. Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD0001 12.
68. Daya S, Gunby J, Porter F, Scott J, Clark DA. Critical analysis of intravenous immunoglobulin therapy for recurrent miscarriage. Hum Reprod Update 1999;5:475–82.
69. CBER Letter. Lymphocyte immune therapy (LIT). [http://www.fda.gov/cber/ltr/lit013002.htm].
70. Summers PR. Microbiology relevant to recurrent miscarriage. C!in Obstet Gyneco! 1994;37:722–9.
71. Regan L, Jivraj S. Infection and pregnancy loss. In: Infection and Pregnancy. London: RCOG Press; 2001. p. 291–304.
72. Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage. BMJ 1994;308:295–8.
73. Llahi-Camp JM, Rai R, Ison C, Regan L, Taylor-Robinson D. Association of bacterial vaginosis with a history of second trimester miscarriage. Hum Reprod 1996;11:1575–8.
74. Ralph SG, Rutherford AJ, Wilson JD. Influence of bacterial vaginosis on conception and miscarriage in the first trimester: cohort study. BMJ 1999;3 19:220–3.
75. Brocklehurst P, Hannah M, McDonald H. Interventions for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD000262.
76. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA, Ernest JM et a!. Metronidazole to prevent preterm delivery in pregnant women with asymptomatic bacterial vaginosis. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Eng! J Med 2000;342:534–40.
77. Kurkinen-Raty M, Vuopala S, Koskela M, Kekki M, Kurki T, Paavonen J et a!. A randomised controlled trial of vaginal clindamycin for early pregnancy bacterial vaginosis. BJOG 2000;107:1427–32.
78. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Raty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gyneco! 200 1;97:643–8.
79. Rai R, Regan L. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome. Semin Reprod Med 2000;1 8:369–77.
80. Carp H, Dolitzky M, Tur-Kaspa I, Inbal A. Hereditary thrombophilias are not associated with a decreased live birth rate in women with recurrent miscarriage. Ferti! Steri! 2002;78:58–62.
81. Rai R, Backos M, Elgaddal S, Shlebak A, Regan L. Factor V. Leiden and recurrent miscarriage – prospective outcome of untreated pregnancy. Hum Reprod 2002;17:442–5.
82. Younis JS, Ohel G, Brenner B, Haddad S, Lanir N, Ben-Ami M. The effect of thrombophylaxis on pregnancy outcome in patients with recurrent pregnancy loss associated with factor V Leiden mutation. BJOG 2000;107:415–9.
83. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 2000;83:693–7.
84. Ogueh O, Chen MF, Spurll G, Benjamin A. Outcome of pregnancy in women with hereditary thrombophilia. Int J Gynaeco! Obstet 2001 ;74:247–53.
85. Rai R, Shlebak A, Cohen H, Backos M, Holmes Z, Marriott K et al. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 200 1;16:961–5.
86. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 1997;12:3 87–9.
87. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum Reprod 1999;14:2868–71.
88. Liddell HS, Pattison NS, Zanderigo A. Recurrent miscarriage–outcome after supportive care in early pregnancy. Aust NZ J Obstet Gynaeco! 199 1;31:320–2.

blog comments powered by Disqus